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環境和FMR1突變引起的ASD樣社交新穎缺陷的共同機制

日期:2022-09-14 16:59
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摘要: 早期的感官體驗與基因相互作用,在發育過程中形成**的神經回路。這個過程對于成年后正常的大腦功能至關重要,比如出生后早期胡須修剪后引起成年小鼠出現觸覺異常和ASD樣社交功能障礙。而FMR1基因突變引起的脆性X綜合征(FXS)小鼠模型在社會交往和體感皮層組織中也觀察到嚴重缺陷。然而,此前并沒有研究將這種由感官體驗的環境改變(修剪胡須)和基因突變(FMR1)引起的神經功能障礙聯系起來。 在此背景下,2022年7月15日浙江大學汪浩課題組在Molecular Psychiatry上發表了題為A short period of early life oxytocin treatme...

早期的感官體驗與基因相互作用,在發育過程中形成**的神經回路。這個過程對于成年后正常的大腦功能至關重要,比如出生后早期胡須修剪后引起成年小鼠出現觸覺異常和ASD樣社交功能障礙。而FMR1基因突變引起的脆性X綜合征(FXS)小鼠模型在社會交往和體感皮層組織中也觀察到嚴重缺陷。然而,此前并沒有研究將這種由感官體驗的環境改變(修剪胡須)和基因突變(FMR1)引起的神經功能障礙聯系起來。

在此背景下,2022年7月15日浙江大學汪浩課題組在Molecular Psychiatry上發表了題為A short period of early life oxytocin treatment rescues social behavior dysfunction via suppression of hippocampal hyperactivity in male mice的研究型論文,揭示了環境和FMR1基因突變引起的ASD樣社交新穎缺陷的共同通路。



為了研究早期感覺體驗對成年大腦功能和行為的作用,課題組在雄性C57BL/6J小鼠出生后12天(P12)到P16時間內進行雙側胡須修剪,并將這種鼠命名為BWT。在三箱社交測試中,BWT小鼠在陌生小鼠房間內停留時間與熟悉小鼠沒有差異,即其社交新穎性降低。而在入侵測試(Resident-intruder test)中,BWT小鼠與入侵鼠和熟悉鼠的互動時間也沒有差異。這些數據表明BWT小鼠的記憶能力下降。此外,課題組發現在新物體識別測試氣味偏好測試中BWT小鼠的表現與WT鼠沒有差異,這表明BWT小鼠的記憶缺陷**于面孔識別上。

為了探究BWT小鼠面孔識別缺陷的原因,課題組對急性分離腦切片進行c-fos染色,發現BWT小鼠背側海馬CA3(dCA3)的c-fos信號顯著增加,即該CA3神經元被過度激活。隨后課題組通過在體單通道記錄驗證CA3與BWT異常行為的關系,發現在與熟悉鼠互動時,BWT小鼠錐體層神經元活動顯著增加。此外,高爾基染色結果顯示BWT小鼠CA3樹突棘密度增加,全細胞記錄顯示其MEPSC頻率和幅度都顯著增加。隨后課題組發現光激活WT鼠CA3神經元后其也表現出社交新穎性障礙,而AAV抑制CA3神經元活性則可以緩解BWT小鼠的社交辨別能力障礙,即dCA3神經元過度激活是誘導小鼠面孔識別缺陷的主要原因。


近期研究表明,早期視覺或胡須剝奪會降低大腦催產素(OXT)水平,并改變皮層區域的突觸發育。為了進一步探究dCA3神經元異常激活的分子機制,課題組對小鼠海馬組織進行ELISA 和qRT-PCR分析,發現BWT小鼠dCA3OXT水平降低。隨后,課題組進一步發現早期側腦室注射OXT可以完全緩解BWT小鼠的社交新穎性障礙,而早期降低WT鼠背側海馬的CA3OXT水平則會誘發其社交新穎性障礙。此外,成年后側腦室注射OXT則只能短暫緩解BWT的社交新穎性障礙。而在OXT給藥后,課題組發現dCA3神經元的興奮性也下降。


為了探究dCA3的過度激活是否與人類**小鼠模型中的社會行為異常有關,課題組發現代表FXS小鼠模型的FMR1-KO小鼠與BWT小鼠類似——在表現社交新穎性障礙的同時,c-fos染色發現其dCA3神經元活性增加,而AAV抑制這些過度激活的神經元后可明顯改善上述社交障礙;ELISA 和qRT-PCR結果顯示其海馬催產素水平降低,在出生后早期和成年期注射催產素后能夠持久和短暫的發揮抗社交新穎性障礙的作用。即FMR1基因突變與修剪胡須產生的社交新穎障礙涉及到相同的dCA3-OXT通路。


總的來說,本文揭示了一種新的機制來解釋為什么早期生活中的觸覺體驗對建立適當的社會行為很重要,并發現海馬dCA3神經元在缺乏OXT的情況下活動過度造成小鼠社交新穎性缺陷,即面部識別記憶受損。此外,本文提出,通過在出生后早期給予OXT來靶向調控海馬dCA3活性可能在預防社會性行為缺陷方面具有**潛力。


文獻來源: https://doi.org/10.1038/S41380-022-01692-7



滬公網安備 31011202007432號

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